El exceso de serinas que causa la diabetes tipo 2

En la entrada anterior expliqué que la raíz del problema de la diabetes estaba en el mecanismo por el cual la insulina abre la célula para dejar entrar a la glucosa. Este mecanismo no funciona bien debido a que unas moléculas llamadas serinas reaccionan primero con el sustrato del receptor de insulina-1 (SRI1) antes de que lo puedan hacer las tirosinas que son las que vienen de parte de la insulina.

Al final os dije que la pregunta que deberíamos estarnos haciendo era ¿de dónde diablos viene ese exceso de serinas?, así que ahora vamos a ver de dónde vienen.

Hasta ahora he utilizado la palabra serina para referirme al culpable de todo esto, pero en realidad se trata de un conjunto de moléculas que tienen en común un trocito llamado serina. La producción de estas moléculas depende de varios factores, ya que cada una se ve afectada por diferentes aspectos de nuestra vida, así que vamos a verlas una a una para entender mejor lo que ocurre.

*Nota: esto es lo que se sabe hasta la fecha (16/06/2020)

Diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR)

El mTOR es un sensor de nutrientes celular que tiene muchas funciones dentro del cuerpo y es capaz de realizar una fosforilación (si no recordáis lo que es una fosforilación puedes ir a leer la entrada anterior) serina al SRI1. Este sensor actúa como un interruptor que cuando está encendido pone en marcha la maquinaria de crear cosas dentro del cuerpo, como músculo o grasa y cuando está apagado hace que el cuerpo entre en modo ahorro de energía.

El mTOR se activa a través del consumo de proteína y de la insulina generada gracias al consumo de carbohidratos y es directamente proporcional a la cantidad consumida, es decir cuanta más proteína o carbohidratos comamos más se activará el mTOR. En el caso de los carbohidratos la señal de insulina también dependerá de la naturaleza del carbohidrato. Los carbohidratos procesados como harinas y azúcar elevan mucho la insulina y si se mezclan con grasas más aun, en cambio carbohidratos como un boniato o camote o algunas frutas con poca azúcar no elevan tanto la insulina, si conocéis el termino índice glicémico sabréis de lo que estoy hablando.

En personas que comen lo adecuado para llevar a cabo su rutina diaria, la activación de mTOR es algo positivo porque diariamente perdemos millones de células que se tienen que reponer y el mTOR activa esta creación de células. El problema ocurre cuando la gente come más de lo que necesita, esta activación de mTOR innecesaria y excesiva es la que genera el problema y es por esta razón que la gente gorda tiene los días contados para tener diabetes. Evidentemente no todos los diabéticos son gordos, así que esta no es la única razón que activa la fosforilación serina.

En resumen: el exceso de comida activa en exceso el mTOR

Factor de necrosis tumoral (TNF)

El TNF es una proteína que sirve para que las células se comuniquen entre sí. Se trata de una citoquina que son unas moléculas que forman parte del sistema inmunitario. Estas moléculas se encuentran en grandes cantidades cuando hay inflamación en el cuerpo, así que son un marcador de inflamación. Esto quiere decir que si medimos estas moléculas en animales (incluidos los humanos) sabremos cuan inflamados están o en otras palabras cuan enfermos están.

La inflamación nos indica que el cuerpo está enfermo porque es la manera en que el cuerpo se enfrenta a algo que lo daña. Recordad de la entrada sobre inflamación que desde un punto de vista de estilo de vida los factores que aumentan la inflamación son los siguientes:

Ingesta de carbohidratos refinados (harinas, azúcares, almidones refinados, etc.)
Ingesta de aceites refinados (excepto el coco entre otros pocos)
Obesidad
No dormir bien y/o suficiente.

Cuando el TNF se activa él a su vez activa otras moléculas como las quinasas inhibidoras del factor nuclear kappa-B subunidad beta (IKKβ) que veremos a continuación.

En resumen: llevar una mala dieta, estar gordo y no dormir bien activan el TNF.

Quinasas

Las quinasas son unas enzimas que se encargan de fosforilar otras moléculas y tienen diversas funciones dentro del cuerpo. Las que hasta la fecha se sabe que son capaces de fosforilar a partir de la serina al SRI1 son las quinasas c-Jun N-terminal (JNK), las IKKβ y las proteínas quinasa Cθ (PKCθ).

Por cierto, el mTOR también es una quinasa, pero como es activado por otras razones lo puse por separado.

Las JNK se encargan de regular la respuesta ante un estrés en las células, las IKKβ son parte del mecanismo que se dispara cuando el sistema inmunitario detecta una amenaza y el PKCθ se ocupa de la activación y sobrevivencia de las células T que son parte de respuesta del sistema inmunitario ante una amenaza.

Estos tres grupos de quinasas son activados en situaciones de estrés como infecciones, inflamación o estrés oxidativo así que son por lo tanto marcadores de inflamación.

Al igual que con el TNF el consumo de carbohidratos procesados o simplemente el consumo excesivo de carbohidratos más la ingesta de aceites refinados, ser gordo y no dormir bien generan inflamación y estrés oxidativo.

Entonces en resumen ¿Quién es el culpable de que haya tanta fosforilación serina?

Desde un punto de vista fisiológico el culpable es el sistema inmunitario, que reacciona ante una amenaza, creando más moléculas como el TNF, JNK, IKKβ o PKCθ para poder hacer frente a esa amenaza y luego estas moléculas son las que realizan la fosforilación serina al SRI1.

Desde un punto de vista práctico los culpables son los siguientes:

Excesivo consumo de carbohidratos (arroz, papa/patata, pan, pasta, frutas) y peor aún de carbohidratos procesados como las harinas, helados, galletas, pasteles, refrescos endulzados con azúcar y por supuesto el azúcar.
El consumo de aceites refinados también aporta su granito de arena porque son altos en grasas insaturadas que reaccionan fácilmente a altas temperaturas produciendo moléculas oxidadas que luego producen estrés oxidativo.
Estos dos primeros puntos generan la obesidad que de por si genera inflamación. Es como un círculo vicioso porque una mala alimentación genera inflamación y obesidad y a su vez el tejido adiposo también genera inflamación.
Finalmente, otros factores como no dormir bien o suficiente, no tomar el sol, el consumo de drogas, tabaco alcohol entre otras cosas también dañan al cuerpo y todo aquello que lo dañe produce una respuesta del sistema inmunitario.

Ahora que tenemos claro cuál es el culpable de la diabetes, revertirla debería ser sencillo. Lo que hay que hacer es reducir la inflamación para que las células puedan volver a funcionar correctamente. Ahora bien, hay un porcentaje de diabéticos que, aunque logren reducir su inflamación no podrán revertir su diabetes, aunque si podrán reducir su medicación y salud en general. Esto se debe a que, aunque la diabetes es una enfermedad que afecta a gran parte de la población no se sabe como funciona en su totalidad.

Espero que te haya resultado interesante esta entrada y que te haya sido de utilidad. Hasta otra, ¡bye!

Referencias

Stuart A. Ross, Eric A. Gulve, and Minghan Wang. Chemistry and Biochemistry of Type 2 Diabetes. Chem. Rev. 2004, 104, 1255-1282. https://doi.org/10.1021/cr0204653
Ying Leng, Håkan K.R. Karlsson and Juleen R. Zierath. Insulin Signaling Defects in Type 2 Diabetes. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 2004;5:111–117. https://doi.org/10.1023/B:REMD.0000021432.84588.f6
András Zeke, Mariya Misheva, Attila Reményi, Marie A. Bogoyevitch. JNK Signaling: Regulation and Functions Based on Complex Protein-Protein Partnerships. September 2016 Volume 80 Number 3 Microbiology and Molecular Biology Reviews. https://doi.org/10.1128/MMBR.00043-14
Boris Draznin. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance: Serine Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 and Increased Expression of p85α. Diabetes 2006 Aug; 55(8): 2392-2397. https://doi.org/10.2337/db06-0391
Roy Taylor and Loranne Agius. The biochemistry of diabetes. Biochem. J; (1988) 250, 625-640. https://doi.org/10.1042/bj2500625
Iqra Hameed, Shariq R Masoodi, Shahnaz A Mir, Mudasar Nabi, Khalid Ghazanfar, Bashir A Ganai. Type 2 diabetes mellitus: From a metabolic disorder to an inflammatory condition. World J Diabetes 2015 May 15; 6(4): 598-612. https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i4.598
Victoria M. Gershuni & Stephanie L. Yan & Valentina Medici. Nutritional Ketosis for Weight Management and Reversal of Metabolic Syndrome. Curr Nutr Rep. 2018 Sep; 7(3): 97–106. https://doi.org/10.1007/s13668-018-0235-0